遗传性叶酸盐缺乏性贫血Hereditary folate deficiency anaemia

关键词

遗传性叶酸盐缺乏性贫血的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

遗传性叶酸盐缺乏性贫血（Hereditary Folate Deficiency Anemia, HFD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，归类于代谢性造血障碍性疾病。此病特征为基因缺陷导致叶酸吸收或细胞内代谢途径异常，引起活性叶酸（如5-甲基四氢叶酸）缺乏，进而阻碍DNA合成与红细胞成熟，最终形成巨幼细胞性贫血。

病因学特征

1. 基因突变：

   • HFD主要由SLC46A1基因突变引起，该基因编码质子偶联叶酸转运体（PCFT），负责小肠对膳食叶酸的吸收及跨细胞膜转运。
   • 部分病例与FOLR1基因突变相关，该基因编码叶酸受体α（FRα），其功能障碍可导致叶酸通过血脑屏障的运输受阻，引发神经系统并发症，但此类突变更常见于先天性脑叶酸缺乏症（CFD），需注意与HFD的鉴别诊断。

2. 生化机制：

   • 叶酸需经还原酶作用转化为5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），后者作为甲基供体参与同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸，并为胸腺嘧啶合成提供一碳单位。
   • 基因突变导致叶酸吸收障碍或代谢异常时，DNA合成受阻，细胞周期停滞于S期，引发巨幼变现象，尤其影响造血细胞等高增殖组织。

病理机制

1. 细胞形态学改变：

   • 骨髓红系增生伴成熟停滞，出现巨幼红细胞，其胞体增大、核质发育不同步（核染色质疏松，胞质血红蛋白化正常）。
   • 粒系细胞可见巨杆状核粒细胞，巨核细胞分叶过多，提示三系造血均受累，但部分患者可能仅表现为贫血。

2. 组织器官损害：

   • 神经系统损害（如运动障碍、癫痫）多与脑脊液叶酸水平低下相关，常见于FOLR1突变或未及时治疗的婴幼儿病例。
   • 长期未治疗者可出现免疫功能障碍（如中性粒细胞吞噬能力下降）及胃肠道黏膜萎缩，加重营养不良状态。

临床表现

1. 血液学特征：

   • 典型表现为大细胞性贫血，平均红细胞体积（MCV）>100 fL，外周血可见卵圆形大红细胞及中性粒细胞分叶过多（>5叶）。
   • 血红蛋白浓度与红细胞计数平行下降，网织红细胞绝对值减少，与骨髓无效造血一致。

2. 全身症状：

   • 进行性面色苍白、运动耐力下降、呼吸急促等贫血共性表现。
   • 婴幼儿患者常伴喂养困难、体重不增、反复感染，若合并神经系统症状（如肌张力异常、发育倒退）需警惕FOLR1相关缺陷。

参考文献：遗传性叶酸盐缺乏性贫血的研究综述及相关临床指南。