全球首个可能通过CCR5野生型造血干细胞移植实现HIV治愈的病例出现

2023年7月，在澳大利亚举行的一次HIV科学会议中，科学家们公布了一名“日内瓦病人”。

这名患者在1990年诊断出感染HIV-1，自2005年以来一直接受抗逆转录病毒治疗（ART）。2018年他因患血液系统肿瘤接受造血干细胞移植，自2021年11月中断ART以来，他的体内已经连续18个月检测不出病毒载量[1]。

与之前通过造血干细胞移植被认为实现艾滋病“治愈”的五位患者不同的是，这名患者接受移植的造血干细胞未发生CCR5基因突变。

CCR5是HIV-1进入宿主细胞的主要共受体之一（另一种为CXCR4），而Δ32变异会导致部分CCR5受体缺失，虽并不会引起明显的疾病，但阻断了HIV-1进入宿主细胞。CCR5 Δ32/Δ32携带者在高加索人群中的比例约1%，在汉族中的比例约0.1%。

而此前报道的可能实现艾滋病“治愈”的患者接受的造血干细胞均为CCR5 Δ32/Δ32。因此，如果未突变的即野生型CCR5造血干细胞移植能够“治愈”艾滋病，可以为未来“治愈”艾滋病提供新的思路和方法。

在大会中，研究小组指出，所有免疫学指标的检测结果均提示“日内瓦病人”体内没有HIV-1复制的迹象。

但他们仍谨慎地表示，不能排除一些病毒隐藏在难以检测部位的可能性。并且这名病人在治疗过程中，发生了一种干细胞移植并发症，即移植物抗宿主疾病。

为了治疗这一并发症，该患者使用了一种免疫抑制药物卢可替尼，这可能抑制了患者体内HIV-1潜伏病毒储存库的激活，导致该患者体内目前检测不到病毒反弹。

大会主席对此评论，很难下定论病毒是否会发生反弹，但是该研究并没有在患者的病毒储存库中发现完整的前病毒，这是一个令人振奋的消息。但是个案研究终归是个案，对“日内瓦病人”的病毒复制情况仍需要长期的监测[2]。

研究小组对此作出回应，他们承认个案研究仅代表个例，在缺乏对照组的情况下，很难找出其中的影响因素。但他们认为个案仍具有意义，一旦了解其中的机制，就能为未来的研究和应用提供新的启示和方向。

HIV感染人体后，其基因组会整合到人体细胞的基因组中，成为HIV的病毒储存库。在接受ART的患者中，病毒储存库的自然消失需要约70年。因此，清除病毒储存库是治愈艾滋病的一大难关。

二十世纪末，研究人员提出使用化疗和放疗清除病毒储存库，而后通过造血干细胞移植重建患者的免疫系统[3]，但这些方案都没有后续详细的报道[4]。

2007年，研究人员首次较为详细地报道了一名接受造血干细胞移植的HIV感染者，他在移植后的第113天停止ART，但在停止治疗的16天后出现了病毒反弹[5]。

2009年，研究人员报道了一名“柏林病人”。这名患者在柏林接受了CCR5 Δ32/Δ32造血干细胞移植，直至2020年因为白血病复发而死亡，这名患者一直未出现病毒反弹[6]。这名患者是目前真正意义上实现艾滋病治愈的病例。

受到“柏林病人”的影响，从2014年起，IciStem联盟开始收集接受造血干细胞移植的HIV感染者的样本和临床信息，希望找到治愈艾滋病的可能性。

此后，通过造血干细胞移植实现艾滋病“治愈”的“伦敦病人”（2019年）、“希望之城病人”（2022年）、“杜塞尔多夫病人”（2023年）和“纽约病人”（2023年）均接受了CCR5 Δ32/Δ32造血干细胞移植[7-10]。

同时，使用野生型CCR5造血干细胞移植治愈艾滋病的研究也在进行中。

2013年7月，研究人员报道了两位接受野生型CCR5造血干细胞移植的HIV感染者，这两名患者被称为“波士顿病人”。他们在接受移植后就停止ART，在短期内并未观测到病毒反弹，但在同年的8月和11月，体内就检测到了病毒的存在[11]。

CCR5Δ32/Δ32并不能保证HIV的治愈

实际上，在这次会议上还报道了一名接受CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植的HIV感染者，他在移植后的第12个月停止ART，但在随后的三天就检测到了病毒反弹[12]。研究小组发现这名患者体内存在少量可以表达的CCR5细胞，这可能是引起病毒反弹的原因之一。

然而，这并不是第一例接受CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植的HIV感染者在停止ART后发生病毒反弹的报道。

2014年，一名接受CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植的HIV感染者在移植约12个月后停止ART，却立马发生了病毒反弹[13]。研究人员认为这是在移植后患者体内的HIV嗜性由CCR5变为CXCR4（前文中提到的另一种蛋白）。

IciStem联盟在移植前后对16个接受造血干细胞移植的HIV感染者（包括5名供体为CCR5Δ32/Δ32的携带者）进行了T细胞对HIV反应功能的研究，结果发现患者体内的CD8+T细胞的重建过程较漫长[14]。

在刚移植后，CD8+T细胞对HIV没有特异性杀伤功能，而是在移植数周后出现抗HIV活性，并持续到免疫系统完全重建。但是，这些CD8+T细胞的抗HIV活性并不强，提示从移植后到免疫系统完全重建前这段时间持续ART的必要性。

由此可以猜测，“波士顿病人”和“日内瓦病人”在HIV病毒反弹上出现的差异，原因之一很有可能是前者在移植后8个月即停止了ART而后者在移植40个月后才停止。

综上所述，从“日内瓦病人”身上，我们得到了一些启示。

如果想要通过CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植实现艾滋病治愈：

首先患者体内的HIV嗜性必须为CCR5；

其次在移植过程中及移植后的长时间内不能中断ART;

最后等待移植的干细胞完全重建患者的免疫系统后再考虑停止ART。

目前使用造血干细胞移植治愈艾滋病的研究仍处于初期阶段，未来对这种疗法的机制进行更深入的了解，或许能为我们带来更多的启示。

（文/广州医科大学附属市八医院）