科学家发现“开/关”基因开关，可能彻底改变个性化医疗

Scientists discover on/off gene switches that could revolutionize personalized medicine

科学家们发现，473个人类基因作为遗传的“开/关”开关，通过组织特异性或普遍模式调控疾病风险。这些基因的表达受到DNA变化和激素调节的影响。

在最近发表于《自然通讯》上的一篇文章中，研究人员分析了943名个体的甲基化组、转录组和基因组，以识别和表征具有明显开/关开关的基因，并探索其表观遗传学和遗传学调控机制。

他们的分析确定了473个主要与特定组织相关的基因，这些基因与皮肤、代谢、免疫障碍或癌症等疾病有关。表观遗传沉默解释了基因的普遍开关行为，而组织特异性模式则由激素调节解释。

背景

开关式基因表达的概念最初来自早期细菌研究，特别是在大肠杆菌中，乳糖的存在与否决定了某些代谢酶的产生，就像一个简单的遗传开关。

随着时间的推移，研究人员发现人类的基因表达更为复杂，许多基因的行为更像是调光器，表现出渐进的表达范围，而不是简单的开或关。这种复杂性受到增强子元件、表观遗传变化和转录因子相互作用的影响。

因此，关于人类开关式基因的研究主要集中在明确的孟德尔遗传病上，更广泛的模式尚未得到充分探索。

最近的大规模RNA测序技术的发展使得区分具有连续（单峰）表达范围的基因和具有双峰分布的基因成为可能，后者表明在给定组织中存在真正的开关式行为。

先前的研究主要将双峰基因表达与癌症联系起来，将开关式的开/关状态与不同的疾病结果相关联。然而，很少有研究系统地探讨开关式基因在多种组织中的功能，无论是在健康还是疾病状态下。

研究概述

该研究的假设是，开关式基因表达广泛存在但通常是组织特异性的，对常见疾病具有重要意义，识别这些基因可以辅助早期诊断并加深对疾病机制的理解。

他们专注于27种组织和19,121个高表达基因。表达数据经过对数转换，并使用主成分分析和广义加性模型校正技术混杂因素，排除手术队列样本以最小化偏差。

通过两轮浸入测试识别双峰基因表达，并进行经验重新校准以控制假发现率，并调整低表达水平的效果大小阈值。

在共表达分析之前，评估了生物学过程和疾病关联的功能富集。额外的分析通过严格的多重检验校正测试了与DNA甲基化、性别、年龄和体重指数（BMI）的联系。使用核密度估计离散化组织特异性表达模式，并通过免疫组化验证了选定基因在阴道组织中的表达。

主要发现

研究人员分析了27种人体组织中超过19,000个高度表达的基因，确定了473个表现出开关式、双峰表达的基因，即在不同个体中完全开启或完全关闭。

这些基因在与代谢、免疫和皮肤过程以及各种癌症相关的生物通路中富集。大多数开关式基因显示组织特异性模式，而约8.5%的基因在所有组织中普遍表现为双峰表达，主要是由于遗传因素，如Y染色体的存在、结构变异或功能丧失突变。

一个显著的例子是常见的基因缺失，导致两个基因（USP32P2 和 FAM106A）在所有组织中普遍关闭，可能影响不孕症和COVID-19的严重程度。此外，激素协调组织特异性表达，观察到极端性别偏倚：158个乳腺特异性开关式基因中有157个是女性偏向的，年龄与子宫基因开关相关（例如TP53INP2下调，影响生育能力）。

激素调节和DNA甲基化

激素调节和DNA甲基化进一步帮助控制这些基因。值得注意的是，在乳腺、结肠和阴道等组织中的基因显示出高共表达，表明通过组织特异性“主调节器”如雌激素进行同步开关。

在阴道中，七个开关式基因与绝经后阴道萎缩相关，这是由于雌激素缺乏。实验验证确认ALOX12是一个“乘客”基因（由萎缩引起），而KRT1仍然是潜在的“驱动”基因。雌激素治疗重新激活了这七个基因中的五个，表明了治疗途径。

结论

这项研究系统地探讨了遗传和表观遗传因素如何在多种组织中塑造开关式基因表达，揭示了473个此类基因。大多数基因显示组织特异性模式，受激素和DNA甲基化调控，而一小部分基因由于遗传变异而在所有组织中普遍表现为开关式。

关键见解将这些基因与激素紊乱、感染和癌症联系起来。两个研究重点是：使用长读测序来揭示隐藏的结构变异（例如未解决的GPX1P1病例），并将开关式状态整合到基因-环境研究中（例如GSTM1缺失 + 母亲吸烟 → 哮喘风险）。

该研究的主要优势在于结合了近一千人的基因组、转录组和甲基化组的多层次分析。然而，一个限制是RNA水平的双峰性可能不会直接转化为蛋白质水平的影响，因为存在缓冲蛋白质表达的调节机制。

该研究强调了驱动基因的实验验证和多样化的队列研究。总体而言，这项工作推进了对基因调控的理解，并提出了通过个性化方法预测和管理疾病风险的新途径。

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