结核病治疗中的抗生素：对呼吸道微生物组的影响及最佳剂量的作用

Antibiotics in tuberculosis treatment: Impacts on the respiratory microbiome and the role of optimal dosing

呼吸道微生物组在维持免疫调节方面发挥着至关重要的作用。本文中，圣安德鲁斯大学感染与全球健康学院的Wilber Sabiiti博士强调了优化抗生素剂量策略的重要性，以最大限度地减少对抗结核病（TB）患者微生物组的有害影响，并改善治疗效果。

结核病由结核分枝杆菌（Mtb）引起，是导致死亡的主要传染病之一，需要长期使用多种抗生素进行治疗。尽管这些抗生素对于消除疾病至关重要，但它们可能会破坏呼吸道微生物组——一个复杂的微生物群落，这些微生物有助于免疫防御、炎症调节以及黏膜完整性。越来越多的证据表明，这种微生物组的扰动可能导致继发感染、免疫反应改变以及恢复不良。我们的研究评估了七种抗结核抗生素方案，发现治疗早期会对微生物组产生抑制作用，表现为微生物丰度和多样性的下降。一种包含莫西沙星和20mg/kg利福平的方案显著抑制了微生物组，但在治疗三个月内恢复到治疗前水平。相比之下，在另一种含有35mg/kg利福平的方案中，微生物组的恢复缓慢，且在三个月的治疗随访结束时仍未达到治疗前水平。这表明额外增加15mg/kg的利福平对微生物组造成了更大的破坏性影响。因此，了解抗结核抗生素如何影响呼吸道微生物组，以及如何通过优化剂量策略将损害降至最低，对于改善治疗效果并保持健康的宿主-微生物群平衡至关重要。

呼吸道微生物组：关键但脆弱的生态系统

人类呼吸道栖息着多样化的微生物群体，主要是细菌，包括链球菌属、普雷沃菌属、韦荣氏球菌属和嗜血杆菌属等。这些共生菌在维持黏膜健康和调节免疫反应中起着重要作用。它们通过竞争性排斥抑制病原体定植，产生抗菌化合物，并与宿主免疫细胞相互作用以维持耐受性或刺激防御机制。全球四分之一的人口携带潜伏性结核病，这引发了关于微生物组是否在抑制结核病感染中发挥作用的问题。这种平衡微生物群落的破坏（称为生态失调）可能带来深远后果。在哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和肺炎等呼吸系统疾病中，生态失调既是症状也是疾病进展的促成因素。在结核病背景下，抗结核治疗（ATT）可能严重扰乱这一生态系统。

标准结核病治疗通常需要长期疗程，分别针对药物敏感型和耐药型结核病进行为期六个月或更长时间的治疗。虽然这些药物专门针对Mtb，但它们也可能具有广谱效应，尤其是利福平和莫西沙星，它们会影响革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。Wipperman等人发现，接受ATT的患者显示出微生物多样性显著下降，共生菌群减少，而机会性病原体如假单胞菌和葡萄球菌变得更加普遍。这种多样性的降低削弱了定植抵抗力，可能促进炎症、气道损伤或继发感染。此外，某些抗结核药物通过血液或黏膜排泄到达上呼吸道，直接使微生物暴露于亚抑制浓度的抗生素下。这种暴露可能选择出耐药生物，并将微生物群落推向生态失调状态。这些微生物组的变化可能在治疗结束后持续很长时间，对结核病治疗后的个体健康造成长期损害。

呼吸道生态失调有多种后果。首先，生态失调可能损害黏膜免疫力，使患者更容易受到病毒和细菌共感染。这一点在结核病高负担地区尤其危险，因为艾滋病毒和流感病毒在此类地区共同流行。其次，有益微生物的丧失可能加剧炎症、损害组织修复并延缓恢复。此外，呼吸道微生物组可能影响宿主对Mtb本身的反应。一些共生菌调节肺泡巨噬细胞活性和细胞因子的产生。这些信号的破坏可能削弱免疫系统遏制结核病感染的能力。相反，来自健康微生物组的微生物产物可能增强疫苗反应或药物疗效，而生态失调会破坏这种协同作用。

最佳抗生素剂量的作用

鉴于这些风险，优化抗生素剂量成为减轻微生物组损害同时确保治疗成功的关键策略。关键是实现药代动力学和药效学（PK/PD）目标，从而在不必要延长或加剧微生物干扰的情况下根除Mtb。

精准剂量和治疗药物监测（TDM）： 药物吸收、代谢和清除的变异性意味着标准化剂量可能导致部分患者药物暴露不足，而另一些患者则暴露过度。TDM可以根据个体需求调整剂量，避免过高浓度加剧微生物组损害。

短期疗程： 最近的研究表明，对于某些患者而言，使用莫西沙星或利福喷汀的四个月疗程与六个月疗程同样有效。较短的疗程减少了对抗生素的累积压力，限制了长期生态失调。然而，由于短期疗程包含高剂量的广谱抗生素，仍需进一步研究。

窄谱靶向： 尽管当前的结核病治疗方案需要广谱药物，未来的研究可能会开发出窄谱疗法或宿主导向疗法，从而减少对非目标微生物的附带损害。靶向药物递送（例如吸入制剂）也可能减少全身暴露并保护肺外微生物群。

辅助益生菌或微生物组支持： 在ATT期间给予益生菌或益生元可能有助于维持或恢复微生物平衡。虽然在结核病特定环境中的证据有限，但这种方法在其他抗生素相关生态失调案例中显示出前景。需要更多研究来确定合适的菌株并评估其与结核病药物的相互作用。需要注意的是，在我们的研究中，我们观察到在未使用益生菌的情况下实现了定量微生物组恢复，但这种恢复的质量仍需进一步研究。靶向抗结核噬菌体疗法可能是探索结核病消除同时保护健康微生物组的另一途径。

平衡根除与保护

在保留呼吸道微生物组的同时成功治疗结核病是一项复杂的挑战。一方面，不完全或次优治疗可能导致耐药性和复发；另一方面，过于激进或长期的治疗方案可能对宿主微生物群造成持久损害。最佳抗生素剂量在这两种相互矛盾的需求之间架起了桥梁。一种更加细致的方法，将呼吸道微生物组视为恢复过程中的关键参与者，可以帮助重塑结核病疗法。这不仅涉及优化药物剂量，还考虑治疗的时间、途径及其对微生物的影响。随着更多关于微生物组在健康和疾病中作用的证据出现，这种平衡将成为结核病精准医疗的核心。这也要求抗生素药物试验发生范式转变，将微生物组作为评估药物安全性的一个参数。

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