未特指的基因印记错误Unspecified Imprinting errors
编码LD46.Z
关键词
索引词Imprinting errors、未特指的基因印记错误、基因印记错误
缩写未特指基因印记错误、基因印记错误-NOS
别名不明原因的基因印记异常、未知的基因印记缺陷、未特指的遗传印记问题
未特指的基因印记错误的诊断标准、辅助检查及实验室参考值
一、诊断标准（金标准）
-
必须条件（确诊依据）：
- 表观遗传学检测异常：
- 全基因组甲基化分析（如甲基化芯片或WGBS）显示≥2个印记控制区（ICR）存在异常甲基化模式（β值偏移>30%）。
- 排除已知特定印记疾病（如PWS、AS、BWS）。
- 功能验证：
- 异常甲基化区域的基因表达验证（如RT-qPCR）显示亲本特异性表达缺失（表达量差异<20%）。
- 表观遗传学检测异常：
-
支持条件（临床与遗传学依据）：
- 核心临床表现（需满足≥3项）：
- 生长发育迟缓（身高/体重<-2SD）
- 智力障碍（IQ<70）
- 语言发育迟缓（落后同龄≥1.5年）
- 行为异常（ADHD/ASD诊断）
- 代谢紊乱（空腹血糖异常/肥胖）
- 遗传学特征：
- 阳性家族史（三代内类似症状）
- 辅助生殖技术（ART）受孕史
- 核心临床表现（需满足≥3项）：
-
阈值标准：
- 确诊：满足"必须条件"中两项。
- 高度疑似：满足1项必须条件+≥3项核心临床表现。
二、辅助检查
mermaid graph TD A[疑似病例] --> B(一级筛查) B --> B1[临床表型评估] B --> B2[基础代谢筛查] A --> C(二级确认) C --> C1[甲基化芯片分析] C1 --> C1a[全基因组甲基化检测] C1 --> C1b[靶向ICR测序] C --> C2[染色体微阵列CMA] C2 --> C2a[拷贝数变异分析] A --> D(三级鉴别) D --> D1[亲本来源验证] D1 --> D1a[SNP分型] D1 --> D1b[单倍型分析]
判断逻辑：
- 临床表型评估：
- 使用标准化量表（如Griffiths发育量表）量化发育迟缓程度，评分<-2SD需启动遗传检测。
- 甲基化芯片分析：
- 全局甲基化水平偏移>15%提示表观遗传失调，需聚焦ICR区域（如IGF2-H19, KCNQ1OT1）。
- 亲本来源验证：
- SNP分型显示单亲二倍体（UPD）或甲基化异常区亲本特异性丢失，可确诊印记错误。
三、实验室检查的异常意义
| 检查项目 | 异常阈值 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 全基因组甲基化水平 | 全基因组平均β值>0.65或<0.35 | 提示表观遗传全局失调，需靶向分析印记控制区 |
| 特异性ICR甲基化 | 差异甲基化>30% | 直接指示印记错误（如IGF2-H19区低甲基化关联生长障碍） |
| 染色体微阵列（CMA） | 检出>500kb的CNV | 拷贝数变异可能破坏印记调控域，需结合甲基化数据 |
| 基因表达分析（RT-qPCR） | 等位基因表达比>3:1或<1:2 | 亲本特异性表达缺失的直接证据（如SNRPN基因母源表达） |
| 代谢组学 | 血浆酰基肉碱谱异常 | 异常脂肪酸代谢提示线粒体功能受损，常见于印记基因PPARGC1A失调 |
四、诊断流程总结
- 初筛：对发育迟缓+智力障碍+行为异常三联征患者启动甲基化筛查。
- 确诊：
- 优先使用甲基化芯片（覆盖>2百万CpG位点）
- 异常区域需通过双亲样本验证亲本来源
- 鉴别：必须排除PWS（15q11-13甲基化）、BWS（11p15.5甲基化）等疾病。
- 随访：确诊患者每2年重复甲基化分析，监测新发表观遗传变异。
参考文献：
- American Journal of Human Genetics (2023) 《表观遗传疾病诊断技术标准》
- Nature Reviews Genetics (2024) 《印记疾病分子机制更新》
- ACMG实践指南：表观基因组分析临床应用