未特指的12号染色体缺失Unspecified Deletions of chromosome 12

关键词

未特指的12号染色体缺失（LD44.CZ）诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准

1. 金标准（确诊依据）：

• 染色体微阵列分析（CMA）阳性：
• 检出12号染色体存在≥100kb的连续缺失片段（分辨率需≤10kb）。
• 缺失区域未特指（无法归类至12p/LD44.C0或12q/LD44.C1等亚型）。
• 全基因组测序（WGS）验证：
• 明确缺失断点位置及影响基因（如KRAS、SH2B3、EYA1等）。

2. 必须条件（核心诊断依据）：

• 遗传学证据：
• CMA/WGS确认12号染色体非平衡性缺失（非亲代遗传性平衡重排）。
• 排除其他综合征：
• 经临床评估排除Down综合征、Pallister-Killian综合征等已知染色体疾病。

3. 支持条件（临床佐证）：

• 典型临床表现组合（需满足≥2项）：
• 神经发育迟缓（DQ/IQ≤70）
• 特殊颅面特征（眼距宽、鼻梁扁平、人中延长）
• 生长迟缓（身高/体重＜3rd百分位）
• 先天性心脏病（超声确认室/房间隔缺损）
• 阈值标准：
• CMA缺失片段≥1Mb时，表型外显率＞80%；
• 缺失片段＜1Mb时需结合多重临床表现综合判断。

二、辅助检查

1. 检查项目树：

├── 一级筛查：
│ ├── 染色体核型分析（G显带，分辨率5-10Mb）
│ └── 超声心动图（胎儿/新生儿先天性心脏病筛查）
├── 二级确诊：
│ ├── 染色体微阵列分析（CMA，分辨率10kb-100kb）
│ ├── FISH（针对12p13.2/12q24.31等关键区域探针）
│ └── 全外显子组测序（WES）
└── 三级评估：
├── 头颅MRI（白质发育异常评估）
├── 肾脏超声（结构畸形筛查）
└── 发育商测试（Griffiths或Bayley量表）

2. 判断逻辑：

• 核型分析：
• 若检出12号染色体长/短臂缺失→指向特指亚型（LD44.C0/C1）；
• 若未见明确断裂点→需升级至CMA。
• CMA：
• 检出≥100kb缺失片段→确诊LD44.CZ；
• 片段覆盖KRAS/SH2B3/EYA1基因→预测对应表型（发育/免疫/听力异常）。
• 影像学关联：
• 心脏超声异常+CMA阳性→支持心血管并发症诊断；
• 肾脏积水+EYA1基因缺失→提示梗阻性肾病风险。

三、实验室检查的异常意义

1. 遗传学检测：

• CMA检出缺失：
• 片段大小＞5Mb：97%伴严重多系统受累，需启动多学科管理；
• 片段覆盖12q24.31（SH2B3）：提示免疫缺陷风险（建议IgA/IgG定量）。
• FISH局部阴性：
• 关键区域（如EYA1）无缺失→排除耳聋高风险，但需排查其他基因。

2. 生化与血液学：

• 血清IgA降低（＜0.07g/L）：
• 若伴SH2B3基因缺失→诊断免疫缺陷，需预防感染；
• 血肌酐升高（儿童＞40μmol/L）：
• 合并肾脏超声异常→提示梗阻性肾病，需泌尿外科干预。

3. 神经发育评估：

• 发育商（DQ）＜70：
• CMA阳性者中80%存在→需早期康复干预；
• 脑电图异常：
• 慢波增多伴CMA阳性→提示癫痫风险，建议抗惊厥预防。

四、诊断路径总结

• 核心确诊：依赖CMA/WGS明确缺失片段（≥100kb且未特指）。
• 表型关联：
• 12p缺失→优先评估颅面畸形/发育迟缓；
• 12q缺失→重点筛查免疫/骨骼/泌尿系统异常。
• 鉴别关键：需排除亲代平衡易位（家族核型分析）及嵌合现象（多组织FISH）。

参考文献：

1. 《American Journal of Medical Genetics》染色体病诊断指南
2. WHO国际疾病分类遗传病分册（ICD-11）
3. ACMG（美国医学遗传学会）染色体微阵列分析实践指南