其他特指的12号染色体缺失Other specified Deletions of chromosome 12

关键词

其他特指的12号染色体缺失（LD44.CY）的诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准（金标准）

依据ACMG/ClinGen拷贝数变异（CNV）评级指南（2020）及国际细胞遗传学命名体系（ISCN 2021）

1. 必须条件（确诊依据）：

• 分子遗传学确诊：
• 通过染色体微阵列分析（CMA）或高通量测序技术（如全基因组测序）检测到12号染色体特定区域的缺失，且缺失片段包含已知致病基因（如12p13.33区域的ETV6、12q24.1的PTPN11）。
• 缺失区域需经荧光原位杂交（FISH）或多重连接探针扩增技术（MLPA）验证，排除假阳性结果。
• 致病性评级：
• 根据ACMG/ClinGen CNV评级标准，缺失需达到"致病"（Pathogenic）或"可能致病"（Likely Pathogenic）级别（评分≥0.90），需满足以下任一：
• 缺失区域包含≥1个单倍剂量不足（HI）评分≥3的基因（ClinGen数据库）；
• 缺失与已知致病性CNV区域重叠≥70%（DECIPHER数据库）。

2. 支持条件（临床与遗传学依据）：

• 核心临床表型（需满足≥2项）：
• 神经发育异常：智力障碍（IQ<70）或全面发育迟缓（Bayley-III量表评分低于第5百分位）；
• 先天性畸形：先天性心脏病（超声确诊的室间隔缺损/房间隔缺损）或泌尿生殖系统畸形（肾脏超声显示肾发育不良）；
• 颅面部特征：眶距增宽（内眦距>第95百分位）、鼻梁低平、耳位低（耳上点位置低于眼外眦水平线）。
• 遗传学证据：
• 新发变异（de novo）：父母外周血CMA检测未发现相同缺失（经STR分析确认亲子关系）；
• 家族性变异：缺失遗传自携带平衡易位的亲代（需核型分析证实）。

3. 阈值标准：

• 确诊需同时满足：
• 必须条件中分子遗传学确诊；
• 支持条件中至少1项核心临床表型。
• 若临床表型典型但分子检测阴性，需重复CMA检测或进行全基因组测序（WGS）排除镶嵌现象（嵌合体比例≥10%可诊断）。

二、辅助检查

检查项目树与判断逻辑
mermaid graph TD A[初筛检查] --> B[遗传学确诊] A --> C[表型评估] B --> B1[染色体微阵列分析 CMA] B1 -->|阳性| B2[FISH/MLPA验证] B1 -->|阴性| B3[全基因组测序 WGS] C --> C1[发育评估：Bayley-III量表] C --> C2[影像学：心脏超声/肾脏超声] C --> C3[代谢筛查：空腹血糖/胰岛素] B2 & B3 & C1 & C2 & C3 --> D[多学科会诊] D --> E[ACMG/ClinGen CNV评级]

• 判断逻辑：

1. CMA为首选检查：

• 检出缺失片段>50kb时，需结合DECIPHER数据库比对致病区域；
• 若CMA阴性但临床高度怀疑，升级至WGS检测亚显微缺失（分辨率<10kb）。

2. 临床表型分层评估：

• 神经发育：Bayley-III量表评分<70分提示需紧急遗传学干预；
• 心脏/肾脏畸形：超声发现结构性异常时，缺失区域需覆盖12q24.1（TBX5基因）或12p13.3（SLC2A3基因）；
• 代谢异常：空腹血糖>7.0 mmol/L且HNF1A基因缺失，提示MODY3型糖尿病风险。

3. 遗传模式判定：

• 父母CMA阴性+STR确认亲子关系 → 归类为新发变异（PS2级证据）；
• 父母一方携带平衡易位 → 需进行产前诊断（再发风险20-30%）。

三、实验室检查的异常意义

1. 遗传学检查：

• CMA检出12p13.33缺失：
• 异常意义：高度提示语言障碍及血小板减少（ETV6基因单倍剂量不足），需监测出血倾向（血小板计数<150×10⁹/L时干预）；
• CMA检出12q24.31缺失：
• 异常意义：关联青年型糖尿病（MODY3）及皮肤牛奶咖啡斑，空腹血糖>6.1 mmol/L需启动胰岛素治疗。

2. 发育评估：

• Bayley-III量表运动/认知评分<50分：
• 异常意义：提示重度神经发育受损，需早期干预（每周≥3次康复训练），缺失区域可能累及12p13.1（GRIN2B基因）。

3. 代谢指标：

• 空腹血糖升高（>7.0 mmol/L）伴12q24缺失：
• 异常意义：HNF1A基因缺失导致β细胞功能缺陷，一线治疗选用磺脲类药物（如格列本脲）；
• 血小板减少（<100×10⁹/L）伴12p13缺失：
• 异常意义：ETV6基因缺失相关血小板功能障碍，避免使用NSAIDs类药物。

4. 影像学标志：

• 心脏超声显示室间隔缺损（VSD）：
• 异常意义：若合并12q24.1缺失（TBX5基因），需评估Holt-Oram综合征风险，行上肢X线排查桡骨畸形。

四、总结

• 确诊核心依赖CMA/WGS分子检测结合ACMG/ClinGen评级，临床表型用于分层管理；
• 辅助检查逻辑：遗传学检查优先于影像学，表型-基因型关联决定干预强度；
• 实验室异常需按缺失区域分层处理：12p缺失重点监测神经发育/血液系统，12q缺失关注代谢/骨骼系统；
• 再发风险：新发变异再发风险<1%，家族性易位携带者需提供产前诊断（CVS或羊水CMA）。

参考文献：

1. Riggs ER, et al. American Journal of Human Genetics. 2020;106(4):424-439. (ACMG/ClinGen CNV评级标准)
2. McGowan-Jordan J, et al. An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (ISCN 2021). Karger Publishers; 2021.
3. Coe BP, et al. Nature Genetics. 2019;51(10):1477-1487. (12号染色体致病基因剂量敏感性评分)
4. Committee Opinion No. 699: Cell-Free DNA Screening for Fetal Aneuploidy. Obstetrics & Gynecology. 2017;129(5):e107-e127. (产前诊断规范)
5. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) #618515, #618516 (12p/12q缺失综合征条目). Johns Hopkins University.