苹果酸舒尼替尼胶囊

Sunitinib Malate Capsules

生产商：Pfizer Italia S.r.l.

注册证号：注册证号H20100780

含量:50mg×30粒×1瓶。

类型：OTC药品

针对疾病

性状

本品为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。

功效

1. 甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)。 2. 不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。

化学成分

本品主要成分：吡咯苹果酸盐，辅料是甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮（K-25）和硬脂酸镁。

药理作用

靶向治疗药物.舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。舒尼替尼对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮细胞生长因子(VEGFR1、VEGFR2和ⅦGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用，其主要代谢产物与舒尼替尼活性相似。

毒理研究

重复给药毒性：一项3个月的猴重复给药试验（2，6，12mg/kg/日剂量）研究了药物对雌性生殖系统的影响，12 mg/kg/日剂量（约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC 的5.1 倍）观察到卵巢变化（卵泡发育下降）；在≥2 mg/kg/日剂量（约为推荐人用日剂量[RDD] 的AUC 的0.4 倍）观察到子宫变化（子宫内膜萎缩）。在一项9个月的猴重复给药研究中，6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外，还对子宫和卵巢有影响（每日给药0.3， 1.5 和6 mg/kg/日剂量，连续给药28天，停药14天，6 mg/kg/日剂量产生的平均AUC 约为推荐人用日剂量[RDD] AUC 的0.8 倍）。3个月的研究中未明确无毒性效应水平；9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。生殖毒性：虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力，但可能损害人的生育能力。

药相互作用

1. CYP3A4 抑制剂：CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强抑制剂（酮康唑），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax 和AUC0-∞分别增加49% 和51% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系强抑制剂（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）同时应用时，可增加舒尼替尼浓度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量（见【用量和用法】）。 2. CYP3A4 诱导剂：CYP3A4 诱导剂，如利福平，可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强诱导剂（利福平），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax 和AUC0-∞分别降低23% 和46% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系诱导剂（例如：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草）同时应用时，可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度，患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4 诱导剂同时应用时，需要考虑增加本品剂量（见【用量和用法】）。 3. CYP 抑制和诱导的体外研究：体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CY P酶。对人肝微粒体和肝细胞CYP 亚型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 和CYP4A9/11）的体外研究表明舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。

禁忌症

对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

用法用量

本品适用于治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周(4/2 给药方案)。与食物同服或不同服均可。剂量调整。1. 建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况,以12.5mg 为梯度单位增加或减少剂量。2. CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A 4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg 每日一次（见【药物相互作用】）。3. CYP3A4 诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4 诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5mg，每日一次。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。

注意事项

1. 尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，建议在有本品使用经验的医生指导下使用。

2. 左心室功能障碍。若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现，建议停止使用本品。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50% 以及射血分数低于基线20% 的患者也应停止本品治疗和/或减低剂量。

(1) 接受舒尼替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤（GIST）的研究 A 中，舒尼替尼组和安慰剂组分别有22/209 例（11%）患者和 3/102 例(3%）患者出现了治疗相关的左心室射血分数 (LVEF)低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼组22 例LVEF 改变的患者中有9 例未经处理自行恢复；5例患者经处理后恢复正常（1例患者减低剂量；4例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗）；6 例患者结束研究但没有恢复情况的记录。此外，舒尼替尼组有3 例（1%）患者出现3 级左心室收缩功能下降至LVEF<40%，其中2 例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡。安慰剂组无患者出现3 级LVEF 下降。在胃肠间质瘤（GIST）研究A 中，两组各有1 例患者（舒尼替尼组<1%；安慰剂组为1%）死于心力衰竭；两组各有2 例患者（舒尼替尼组为1%；安慰剂组为2%）治疗后死于心脏骤停。

(2) 在既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的研究中，舒尼替尼组和 IFN-α组分别有78/375 例 (21%)和44/360 例 (12%)的患者出现 LVEF 值低于正常值下限（LLN）；分别有13 例（4%）和4 例（1%）患者出现LVEF 值低于50%，且较基线值下降20% 以上。舒尼替尼组3 例（1%）患者出现左心室功能障碍，1例 (<1%）患者诊断为充血性心衰 (CHF)。

3. 本品临床研究中排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者，如心肌梗塞（包括严重/不稳定性心绞痛）、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性缺血发作、或肺栓塞的患者。目前尚不明确令伴随上述疾病的患者发展为药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高。建议医生权衡药物风险及其潜在获益。此类患者接受本品治疗时，应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征，也应考虑进行基线和定期LVEF 评估。对于没有心脏危险因素的患者，应考虑进行基线射血分数的评估。

4. QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。研究显示本品可延长QT 间期，且呈剂量依赖性。QT 间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中，观察到不到0.1% 的患者出现尖端扭转型室性心动过速。本品应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用本品时，应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质（镁和钾）。与CYP3A4 强抑制剂合并用药时，可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度，应慎用并考虑降低本品的剂量（见【用法和用量】）。

5. 高血压。应对高血压患者进行血压监测，并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压，建议暂时停用本品，直至高血压得到控制。

既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼组和IFN-α组分别有111/375 例（30%）和 13/360 例(4%)的患者出现了高血压；其中3 级高血压分别为36/375 例 (10%)和1/360 例（<1 18="" 375="" 5="" 2="" 1="" 2="" gist="" 3="" 9="" 202="" 4="" 3="" 4="" 3="" mrcc="" 20="" 375="" 5="" ifn-="" 2="" 360="" 1="">200 mmHg 或舒张压>110 mmHg）。胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组8/202 例（4%）和安慰剂组1/102 例（1%）的患者发生了严重高血压。

6. 出血事件。

(1) 晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼组112/375 例 (30%)和IFN-α组27/360 例（8%）患者发生了出血事件。大部分为1 级或2 级；1例发生5 级胃出血事件。

(2) 胃肠间质瘤（GIST）研究A 中，舒尼替尼组 37/202 例(18%)和安慰剂组17/102 例（17%）患者发生了出血事件；两组分别有14/202 例（7%）和9/102 例 (9%)患者发生3 或4 级出血事件。此外，安慰剂组的1 例患者在第2 周期出现致死性胃肠道出血。

(3) 鼻衄是所报告的最常见的出血不良反应。晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）或胃肠间质瘤（GIST）患者中较常见的出血不良反应包括直肠、牙龈、上消化道、生殖系统和伤口出血。

(4) 舒尼替尼治疗的患者中曾观察到肿瘤相关性出血。这些事件可能会突然发生，肺部肿瘤患者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一项临床研究中2 例患者发生致死性肺出血，组织学类型均为鳞癌。尚未批准本品在转移性非小细胞肺癌患者中应用。胃肠间质瘤（GIST）的研究A 中，接受本品治疗的202 例患者中有5 例（3%）治疗后出现3 级和4 级肿瘤出血，肿瘤出血最早发生在第1 个周期，最晚发生在第6 个周期；其中1 例肿瘤出血后未接受进一步治疗，其余4 例患者均未因肿瘤出血而停止治疗或延迟治疗。胃肠间质瘤（GIST）的研究A 中，安慰剂组未观察到瘤内出血。未观察到晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的肿瘤出血。对于这些事件的临床评估应包括连续全血细胞计数（CBCs）和体检。

7. 严重且有时致死性的胃肠道并发症（包括胃肠穿孔）罕见于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者。

8. 甲状腺功能低下。(1) 建议进行基线甲状腺功能的实验室检查，甲状腺功能低下的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能低下的症状和体征。对有甲状腺功能低下症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测，并相应给予标准治疗。(2) 胃肠间质瘤（GIST）研究中，舒尼替尼组8 例（4%）和安慰剂组1 例（1%）患者治疗后出现甲状腺功能低下。既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼组11 例（3%）和IFN－α 组1 例（＜1%）患者出现甲状腺功能低下。7例（2%）既往无甲状腺功能低下病史的患者在研究期间接受了甲状腺素替代治疗。

9. 肾上腺功能。(1) 对于经历应激如手术、创伤或严重感染的患者，建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况。(2) 大鼠和猴的14 天至9 个月的重复给药的非临床研究中报告舒尼替尼有肾上腺毒性，其血浆暴露量为临床研究观察到的AUC 的0.7 倍。肾上腺组织学变化的特征为出血、坏死、充血、肥大和炎症。临床研究中，获得了336 例患者的CT/MRI 数据，这些患者接受1 个或多个周期舒尼替尼治疗，未发现肾上腺出血或坏死。在本品的多个临床研究中对近400 例患者进行了ACTH 刺激试验，在ACTH 刺激试验基线检查正常的患者中，1例患者在治疗期间发展为持续的ACTH 刺激试验结果异常，但无法解释其原因，可能与本品的治疗有关。另外11 例ACTH 刺激试验基线检查正常的患者，末次检查结果异常，刺激后可的松峰值为12-16.4μg/dL（正常值>18μg/dL）。没有临床证据表明这些患者有肾上腺功能不全。

10. 实验室检查。接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数（CBCs）、血小板计数、血生化（包括血磷）。

【儿童用药】尚无本品用于儿童患者的安全性和有效性临床研究
【老年患者用药】接受本品治疗的825 例胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中有277 例（34%）年龄在65岁或65岁以上。未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面存在差异。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠分类D 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键，舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。在妊娠大鼠（0.3， 1.5， 3.0， 5.0 mg/kg/日剂量）和妊娠家兔（0.5， 1， 5， 20 mg/kg/日剂量）中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。5mg/kg/日剂量时（约为人推荐日剂量[RDD]AUC 的5.5 倍），观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。家兔实验中，5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加，当剂量≥1 mg/kg/日时（约为人推荐日剂量50mg/日时AUC 的0.3 倍）发现发育异常。对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。家兔实验中，1 mg/kg/日剂量观察到唇裂，5mg/kg/日（约为人推荐日剂量AUC 的2.7 倍）剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中，当剂量≤3 mg/kg/日时（约为人推荐日剂量的2.3 倍）未见胎仔流产或畸形。

不良反应

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据。1. 下列数据来自577 例患者，其中胃肠间质瘤（GIST）安慰剂对照研究中的患者有202 例，晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）阳性药物对照研究中的患者有375 例。在这两个研究中，225 例患者应用本品治疗至少6个月，16 例患者应用本品治疗超过1年。患者年龄在23－87 岁之间，69%为男性，31%为女性。种族分布为白人92%，亚洲人3%，黑人2%，3%不详。舒尼替尼的治疗方案为起始剂量50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。(1) 胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、乏力、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、皮疹、手足综合症、皮肤颜色改变、味觉改变、厌食和出血。潜在严重的不良反应：左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压和肾上腺功能见【注意事项】。胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中发生的其他不良反应如下。(2) 胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应。2. 双盲研究中患者的中位治疗持续时间，舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1-9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1-6个周期）。舒尼替尼组23例（11%）患者发生了剂量减低，安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29%）患者和31例（30%）患者(1) 发生治疗中断；分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51% 。常见的（发生率≥10%）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。(2) 舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例（6%）患者和3例（3%）患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分别有15 例（7%）患者和4例（4%）患者发生发色改变；分别有10 例（5%）患者和2例（2%）患者发生脱发。治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)。3. 既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中的不良反应。晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究的中期安全性分析中，实际接受治疗的患者共735 例，舒尼替尼组375 例， IFN-α组360 例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是5.6 个月（范围为0.4-15.6 个月）和4.1 个月（范围为0.1-13.7 个月)。两组分别有121 例（32%）和 77 例（21%）患者发生了剂量减低；有 142 例（38%）和115 例（32%）患者发生了治疗中断；并有9% 和 12% 的患者因治疗后出现的非致死性不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1 或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有67% 和51% 的患者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的（≥10%）不良反应。治疗后出现的3/4 级实验室检查异常。4. 亚洲人安全性数据。(1) 台湾临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。(2) 台湾中国人胃肠间质瘤（GIST）患者的安全性数据。研究A6181036 是一项在胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了16 例台湾胃肠间质瘤（GIST）患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、腹泻、手足综合症、皮肤颜色改变、以及外周性水肿(表5)。其他常见的不良反应包括：皮疹、食欲减退、头晕、高血压、上腹痛、以及消化道出血。绝大多数不良反应是1 或2 级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。(3) 台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的安全性数据。研究A6181037 是一项在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了22 例台湾晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、粘膜炎以及外周性水肿(表6)。绝大多数不良反应是1 或2 级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。(4) 日本临床研究的安全性数据。5. 中国人初步安全性数据。一项在晚期胃癌患者中开展的II 期国际多中心临床研究正在进行中。截至到2007 年5 月，有15 例中国患者接受了至少一次舒尼替尼的治疗。最常见的不良反应为疲乏（8例）和食欲减退（8例）；其次为恶心（3 例）、腹泻（3例）、虚弱（3例）等。绝大多数不良反应的程度较轻并可耐受，为1 或2 级；仅有2 例患者出现3 级腹泻，1例患者出现4 级低血压；另有1 例患者出现4 级心律失常、嗜睡，后因脑疝死亡。与欧美关键性研究相比，两者的安全性特征是相似的。6. 静脉血栓事件。(1) 胃肠间质瘤（GIST）研究A 中舒尼替尼组有7 例（3%）患者出现静脉血栓事件，其中5 例患者为3 级深静脉血栓事件（DVT）， 2 例为1 或2 级。7例患者中的4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。(2) 既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，8 例(2%)接受舒尼替尼治疗的患者报告了静脉血栓事件，其中4 例（1%）为肺栓塞（1例为3 级，3 例为4 级）；另外4 例患者出现了深静脉血栓事件（1 例为3 级）。1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2例患者因肺栓塞，1 例患者因深静脉血栓事件暂停用药。在IFN-α组中， 6 例（2%）患者出现静脉血栓，其中1 例（<1%）为3 级深静脉血栓事件，另5 例（1%）患者为肺栓塞（1 例为 1级，4 例为4 级）。7. 可逆性后脑白质脑病综合症（RPLS）。罕见癫痫和有放射影像学证据的可逆性后脑白质脑病综合症（RPLS）(<1%)。无患者因此导致致死性后果。癫痫和有RPLS 相关症状/体征的患者，如出现高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变和视力丧失（包括皮质性盲）应先进行医学处理，包括控制血压，并建议暂时停用本品。此后，可根据医生的判断考虑恢复治疗。8. 胰腺和肝功能。如果患者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状，应停止本品的治疗。在既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中，观察到舒尼替尼组和IFN-α组分别有5 例（1%）和1 例（<1%）患者出现胰腺炎。经本品治疗的所有实体瘤患者中<1 %的患者观察到肝功能衰竭。