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翰森制药二代替诺福韦即将获批 乙肝患者迎来首个国产口服创新药

2021-05-28 09:39:49      家庭医生在线

据国家药监局药品审评中心官网显示,翰森制药研发的用于治疗慢性乙型肝炎的1类新药“艾米替诺福韦片”已进入“待审评”状态,预计将于近日获批,有望成为我国首个获批的国产原研新型二代替诺福韦。

众所周知的是,我国是全球“乙肝大国”,数据统计显示,我国慢性乙型肝炎病毒感染者约7000万例,其中慢性乙型肝炎患者约2000万~3000万例。近十年来,每年新增患者数量在100万左右,占甲乙类传染疾病的三分之一。目前,乙肝依然是我国发病率最高的传染病,构成了严重的公共卫生问题。

此前在第69届世界卫生大会上发布了首个针对病毒性肝炎的全球策略,即2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁,其核心目标是基于2015年的基线数据,2030年乙肝新发感染率减少90%,乙肝相关病死率减少65%。而据世界卫生组织估计,若保持现有的干预措施,到2030年我国仍将有6000万乙肝感染者和68万乙肝相关死亡病例,这距离世界卫生组织2030目标有相当大的差距。

而乙肝防控困难重重,很大程度上也因为国内目前的治疗手段依然有待改善。

乙肝是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的慢性进展性疾病,如果没有得到及时有效的抗病毒治疗,疾病最终将进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌(HCC)而导致死亡。由于慢性HBV感染的发病机制较为杂,目前尚未得到完全阐明。全球范围内针对乙肝的主要药物治疗手段以核苷(酸)类药物和干扰素疗法为主。治疗目标主要是达到病毒学应答和生物化学应答。进行长期有效的抗病毒治疗,清除或抑制HBV病毒。

虽然依据《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》推荐,乙肝治疗用药首选强效低耐药核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素。前者主要包括丙酚替诺福韦、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯三种药物,明确不建议使用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定的临床使用。

但是,由于干扰素类药物疗效与费用性价比不高,外加需要长期注射,存在患者依从性的等问题,目前全球乙肝药物市场上干扰素类药物占比在不断下降,核苷(酸)类似物占据了主导市场,同时也是各家药企研发的主流方向。大量研究数据显示,采用核苷(酸)类似物治疗可强效抑制病毒复制,改善肝脏炎症,安全性较好,长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变,显著降低肝硬化并发症和肝细胞癌的发生率,降低肝脏相关和全因病死率。

但是在国内,受价格等因素制约,核苷(酸)类似物药物治疗乙肝的渗透率依然有待提升。由于乙肝是一种慢性疾病,尚无法实现临床治愈,在与乙肝的长期斗争中,核苷(酸)类似物一方面会出现耐药性,另外部分核苷类药物对骨骼和肾脏造成损伤。因此,降低用药剂量,提升安全性也成为药物研发重中之重。低量、强效、耐药、安全的核苷类药物成为亟需被满足的临床需求。

目前,二代替诺福韦由于可降低用药剂量,提升安全性而成为众多药企布局的重点,而在众多在研品种中,翰森制药的艾米替诺福韦片也即将拔得头筹,成为首个获批上市的中国原创二代替诺福韦新药。

以艾米替诺福韦片为例,该药是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶。作为替诺福韦(TFV)的前药,通过优化结构,艾米替诺福韦比替诺福韦二吡呋酯拥有更高血浆稳定性,TFV暴露量低,安全性更高。

研究数据显示,和一代替诺福韦——富马酸替诺福韦酯(TDF)300mg相比, 艾米替诺福韦只需要少于1/10的剂量便可获得相似的抗病毒效用,药物对骨密度及肾脏影响较小。临床前研究结果显示了艾米替诺福韦的强效抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制效应。早期临床研究结果也证实该药在健康志愿者和慢性乙型肝炎(CHB)患者中的良好耐受性和安全性,PK特征和疗效符合预期。

在2021亚太肝病学会年会上,南方医科大学南方医院与翰森制药联合发表了艾米替诺福韦在中国CHB患者中进行的大型Ⅲ期临床研究48周结果,该研究是一项随机、双盲、非劣效性临床试验,在中国49家研究中心开展,共入组1005例受试者。受试者以2:1的比例随机分配至试验组(艾米替诺福韦 25 mg)或对照组(TDF 300 mg)。

48周结果显示,在HBeAg阴性人群中,试验组HBV DNA<20 IU/mL的受试者比例为90.2%(PPS分析集);在HBeAg阳性人群中, 试验组HBV DNA<20 IU/mL的受试者比例为52.8%(PPS分析集),均非劣于对照组,达到了主要疗效终点。艾米替诺福韦组髋部和腰椎BMD自基线的百分比变化均显著小于对照组(p<0.001);血清肌酐平均升高幅度也显著低于对照组(p<0.05),提示艾米替诺福韦安全性明显优于对照组。

此外,在HBeAg阳性和阴性人群中,试验组相较于对照组均显示出更高的ALT复常率(AASLD定义正常范围),并且在HBeAg阳性人群中,试验组相较于对照组还显示出更显著的肝纤维化指标(FIB-4指数)改善。

在目前国内乙肝急需更优效、安全的治疗药物情况下,艾米替诺福韦在保障了良好的抗乙肝病毒疗效的同时,显现了更优越的安全性,有望成为成人慢性乙型肝炎患者长期用药的优良选择。

(责任编辑:李雍 )

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