国内首个获批的PD-L1 除了III期肺癌 膀胱癌亦将迎来新希望

近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准PD-L1免疫抑制剂度伐利尤单抗注射液用于治疗不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC），成为抗癌界关注的焦点。

肿瘤免疫治疗为患者提供了前所未有的治疗机遇，PACIFIC 研究掀起“太平洋风暴”，为III期非小细胞肺癌患者带来显著临床获益。除了肺癌适应症，度伐利尤单抗注射液已经在包含美国在内的全球11个国家和地区被批准用于经治晚期膀胱癌患者的治疗，填补了膀胱癌领域所亟需的治疗需求。相信在不久的将来，中国膀胱癌患者也将从全新疗法中受益，延长总生存时间，提高生活质量。

近30年来，膀胱癌治疗发展缓慢，亟需创新疗法

我国膀胱癌发病率呈逐渐增长趋势，膀胱癌的年龄发病率在45岁以前处于较低水平，自45岁开始逐渐升高。膀胱癌的年龄死亡率在60岁之前处于较低水平，自60岁以后逐渐增高。随着年龄的增加，发病率和死亡率都随之增加。约30%-50%的膀胱癌是由吸烟引起的，约20%的膀胱癌是由职业的因素引起的，包括纺织、染料制造、橡胶化学等，所以，烟民、长期接触化工品等人群是膀胱癌的高发人群[1]。

近30年来，膀胱癌晚期治疗进展较为缓慢。膀胱癌早期的治疗中，以手术治疗为主，再配合膀胱灌注化疗、免疫治疗等方式，规范治疗可降低复发率。但术后2年内仍有约50%的患者出现局部复发和转移，一旦出现复发和转移，多数在2年内死亡。对于晚期膀胱癌患者，传统的治疗方式以化疗为主，但是化疗疗效有限，且副作用较大。患者往往会出现呕吐、恶心、食欲不振等症状并伴随着免疫功能的下降，所以很多病人会觉得化疗后的一段时间内，身体感觉还不如化疗前。患者和医生期待创新治疗方式能够延长生命的同时，提高生活质量。

肿瘤免疫治疗，膀胱癌治疗“质的突破”里程碑

肿瘤免疫治疗的精髓是通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤的杀伤。PD-L1抑制剂中的PD-L1指的是程序性死亡-配体1，是PD-1的一个配体，而PD-1是在人体中发挥免疫功能的T细胞自身繁殖的“开关”。PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，当它与T细胞上的PD-1结合，就可抑制 T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导肿瘤逃过T细胞的监视和杀伤。而PD-L1抑制剂，可以抑制肿瘤细胞上PD-L1的表达，从而“唤醒”T细胞，使其发挥在人体中“追杀”肿瘤细胞的功能。

以PD-L1/PD-1抑制剂为代表肿瘤免疫治疗的出现，为膀胱癌患者带来新曙光。在PD-L1单抗药物度伐利尤单抗注射液的临床试验中发现，患者平均总生存期可达到18.2个月，约是传统化疗（7.4个月）的2余倍[3]。

更幸运的是，膀胱癌具有适合肿瘤免疫治疗的“天然优势”。肿瘤免疫治疗的效果，跟人体中肿瘤突变负荷（tumor mutation burden）的水平有关，当肿瘤突变负荷越高，即肿瘤基因突变的密度越高时，肿瘤细胞与正常细胞差别越大，越容易成为肿瘤免疫的靶子，肿瘤免疫治疗的效果越好。相比其它癌症，膀胱癌基因非常多，而且很容易激活突变，肿瘤突变负荷也会相对较高，理论上肿瘤免疫治疗的效果相对较好。