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中国科学家首次揭秘:抑制肺癌转移的关键武器竟然是一种“糖”

2019年07月07日  来源:新浪网    转载

肿瘤细胞从身体的原发部位扩散到远处器官时,癌症就会变得致命——这一过程被称为转移。据估计,95%以上的肿瘤死亡是由转移造成的。

要发生转移,肿瘤细胞必须侵入周围的组织,进入血液,并在另一个地方定植,形成继发性肿瘤。包括细胞迁移在内的一些转移早期步骤可由一种叫做上皮-间质转化(EMT)的正常发育程序的异常激活引起。

6月26日,中科院杨巍维课题组与李国辉课题组发表在Nature杂志上[1]的一篇论文鉴定出了一种先前未知的机制,通过该机制,一种由细胞代谢产生的名为“尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)”的分子可抑制小鼠中EMT的诱导,从而限制肺癌(全世界以及我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤)的转移。研究首次揭示了UDP-Glc抑制肺癌转移的新功能及作用机制,为肺癌转移的监测和阻断提供了新的靶点和生物标志物。

为了满足生长需求,癌细胞的营养吸收水平通常更高,且代谢通路较正常细胞有很大改变。在代谢过程中形成的分子对肿瘤细胞的存活、增殖和转移具有重要的支持作用。先前已有研究证实,当肿瘤细胞向血液迁移时,它们会经受细胞应激,而对抗这种应激的代谢变化则会促进转移的发生。

在这项新研究中,中科院的科学家们调查了肿瘤细胞的代谢改变是否对转移还有其它影响。研究者们分别阻断了在由上皮细胞产生的人类肺癌细胞中表达的111种代谢酶。利用这些体外培养的细胞,他们发现,抑制尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶(UGDH)的产生会削弱细胞的迁移能力。UGDH可将尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)转化为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GlcUA),UDP-GlcUA是生产透明质酸等多糖分子所必需的。有研究已表明,透明质酸能够激活细胞表面的受体来启动EMT,其在肿瘤中的积累通常与临床结果不良有关[2]。

进一步的研究显示,当研究人员抑制UGDH的表达时,是UDP-Glc的积累导致了细胞迁移受阻。由于科学家们已知癌细胞中的EMT与迁移增加有关,因此,他们继续调查了是否UDP-Glc对EMT的诱导也有影响。

UGDH通过稳定SNAI1 mRNA促进肿瘤细胞迁移

研究发现,UGDH的缺失,也就是UDP-Glc的积累,伴随着编码转录因子蛋白SNAIL的信使RNA(mRNA)稳定性的下降。该转录因子调节着与EMT相关的基因的表达。当研究人员将癌细胞改造成能够生产SNAIL时,即便UGDH缺失,癌细胞也会迁移。这些结果表明,UGDH通过影响SNAIL的产生来调控细胞迁移。

细胞代谢过程中形成的一种分子可阻碍癌细胞的迁移

那么,一种代谢酶究竟是如何影响mRNA稳定性的呢?为了解开这一谜题,研究人员调查了一种结合并稳定mRNA的蛋白——HuR。他们发现,UDP-Glc可直接与HuR结合,从而阻止HuR与编码SNAIL的mRNA相互作用。研究中,科学家们设计了一种突变版本的HuR,实验结果显示,与携带野生型HuR的细胞相比,携带突变版本HuR的癌细胞更有可能在小鼠中形成转移。这表明,UDP-Glc和HuR之间的相互作用阻止了HuR在诱导促进转移的细胞程序中的作用。

当研究人员将肿瘤细胞注射到小鼠体内,并给其中一些小鼠提供UDP-Glc后,接受UDP-Glc治疗的小鼠比未接受UDP-Glc治疗的小鼠转移更少。更重要的是,一些有趣的迹象表明,这些重要发现可能与人类癌症有关。

UDP-Glc促进SNAI1 mRNA稳定性下降,抑制肺癌转移

在肺癌中,EGFR受体通常被突变激活,研究者们发现,通过该受体传递的信号的增加与体外生长的人类肺癌细胞中编码SNAIL的mRNA的稳定性增加有关。他们还观察到,EGFR的激活触发了UGDH中第473位酪氨酸 (Y473)的磷酸化,从而诱导了HuR和UGDH之间的物理相互作用。

UDP-Glc调控肺癌转移的模型 | UDP-Glc与RNA结合蛋白HuR相互作用,竞争性抑制HuR对SNAI1 mRNA的稳定效应,从而抑制肺癌转移;EGFR信号激活可促使UGDH与HuR结合,并将UDP-Glc转化为UDP-GlcUA,从而解除了它对肺癌转移的抑制。(图片来源:Nature)

论文作者们推测,磷酸化的UGDH与HuR结合,导致了UDP-Glc向UDP-GlcUA的转化,从而减轻了UDP-Glc对HuR与编码SNAIL的mRNA相互作用的抑制,促进了SNAIL的积累。

研究中,科学家们还设计了表达突变版UGDH(缺乏第473位酪氨酸)的人类肺癌细胞,并发现,与携带野生型UGDH的细胞相比,携带突变版本UGDH的细胞在小鼠中形成的转移更少。研究人员还指出,在肺癌患者中,UGDH中第473位酪氨酸的磷酸化在转移瘤中比在原发性肿瘤中更常见,而且这种磷酸化与较差的临床预后有关。

Nature杂志就该研究发表的观点文章指出,这些新发现进一步证明,代谢物能够影响基因表达程序。不过,UDP-Glc如何在不影响HuR与其它mRNA相互作用的前提下,特异性地影响HuR与编码SNAIL的mRNA的相互作用,这是一个悬而未决的问题。

总结来说,该研究证实,与促进肿瘤进展的代谢物不同,尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)可限制肿瘤的进展。这一发现不仅拓宽了我们对代谢物影响癌症的方式的认识,还为肺癌转移的诊断和治疗提供了首个生化标志物及干预新策略。

(责任编辑:家庭医生在线 )

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