复发性的轻度感染会导致慢性肠道炎症

在一项新的研究中，来自美国和德国的研究人揭示出随着年龄的增加，过去经历的轻微细菌感染如何能够累加，从而导致一种严重的炎性疾病。相关研究结果发表在2017月12月22日的Science期刊上，论文标题为“Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation”。论文通信作者为美国加州大学圣芭芭拉分校的Jamey Marth博士。

轻微的细菌感染，比如在轻度食物中毒期间发生的细菌感染，可能会被忽视，而且在没有治疗的情况下很容易被身体清除，但是它们能够引发一系列事件，从而导致慢性炎症和潜在地危及生命的结肠炎。这些新的发现也能够有助鉴定出长期以来不为人所知的炎症性肠病（IBD）的起源。

这些研究人员是根据一个完全不同的假设来开展这项长期的研究，旨在探究结肠炎和IBD等慢性炎性疾病的起源。

他们的假设反映了多个线索。首先，越来越明显的是，一个人的基因组成在常见的炎性疾病（包括结肠炎和IBD）的发作中起着有限的作用。比如，对患上IBD的人而言，双胞胎表现出相对较小的一致性。这些发现涉及疾病起源中未知的环境因素。

其次，这些研究人员指出来自其他实验室的研究已报道了人体季节性细菌感染与增加的IBD确诊相关联。

Marth说，“试图确定出一种疾病的起源是比较重要的，这是因为它经常表明更加合理的更加有效的预防和治疗。”

基于这些线索和其他的提示，这些研究人员假设反复发生的轻度细菌感染可能触发慢性炎症发作。

这些研究人员通过让健康的小鼠非常低剂量地服用一种常见的细菌病原体（即鼠伤寒沙门氏菌），开发出一种人轻微食物中毒的小鼠模型。鼠伤寒沙门氏菌在整个环境中广泛存在，并且仍然是人类食源性疾病的主要原因。最常见的结果是暂时的肠道不适和功能障碍。大多数这样的感染可能是未经报道的，这提示着个人在一生中发生的感染次数被极大地低估了。

这些研究人员利用沙门氏菌开展实验，所使用的沙门氏菌剂量如此之低以至于没有明显的症状或死亡，而且所有的沙门氏菌都被宿主成功地清除。

论文第一作者、加州大学圣芭芭拉分校研究员Won Ho Yang博士说，“这种类型的研究之前从来没有开展过，这些结果是令人震惊的。我们观察到一种渐进性的不可逆转的炎性疾病是由之前的感染引发的。这是非常令人吃惊的，这是因为这种病原体很容易被宿主清除掉。”

到第四次感染（与第一次感染相隔几个月的时间）时，这种炎症稳定地增加，而且结肠炎在所有的实验小鼠中出现。令人吃惊的是，即便反复感染停止了，这种疾病并没有发生改善，这就表明损害已经发生了。

Marth解释道，“我们在成年人的一生当中反复发生的食物中毒的模型构建过程中发现了慢性肠道炎症的一种致病性的环境起源。值得注意的是，沙门氏菌已找到了一种方法来破坏肠道中通常会阻止肠道炎症的一种之前未知的保护性机制。”

这种疾病机制与肠道碱性磷酸酶（IAP）的获得性缺乏相关联。IAP是一种由小肠中的十二指肠产生的酶。沙门氏菌感染会提高小肠中的神经氨酸酶活性，进而加快分子老化和IAP周转，从而导致结肠中的IAP缺乏。IAP是比较重要的，这是因为它的作用是移除促炎性的脂多糖（LPS）等分子中的磷酸基团，从而将LPS由毒性状态转化为无毒性状态。这种促炎性的LPS是由结肠中的多种常驻的细菌产生的。

Marth补充道，“这些发现对人类来说可能是比较重要的。食物中的这些低水平的细菌污染可能要比我们认识到的更加常见，不过症状可能不存在或者是轻微的，并且在一两天内就会消失。我们发现随着时间的推移，依赖于个人在其一生当中经历的感染次数和时间，这些轻微的感染足以在几个月甚至可能几年后触发疾病产生。”

好消息就是增加IAP水平和抑制神经氨酸酶活性的方法是存在的。增加IAP水平能够像将这种酶加入到饮用水中那么简单。抑制氨酸酶活性能够通过当前上市的一种抗病毒神经氨酸酶抑制剂---一种用于阻止流感病毒感染的药物---来加以实现。

论文共同作者、加州大学圣芭芭拉分校研究员Michael Mahan博士说，“我们发现这两种治疗方法同样有效地阻止结肠炎产生。事实上，其他人发表的研究近期报道了IBD患者中的IAP缺乏和较高的神经氨酸酶水平。”

Marth补充道，“在产生结肠炎的可能性上，之前的感染存在着一种意料之外的累加效应。这种环境因素可能引发一部分人患病。”