定制分子有望治疗DNA重复序列导致的疾病

弗里德希氏共济失调（Friedreich's ataxia）是一种罕见的致命性遗传疾病。与至少40种其他的遗传疾病（比如脆性 X 染色体综合征和一些肌肉萎缩症类型）一样，它是由阻止蛋白正确形成的DNA重复序列导致的。这些DNA重复序列能够含有上百个相同的短DNA序列（如GAAGAAGAAGAA 。。。）。在包括弗里德希氏共济失调在内的一些疾病中，这些DNA重复序列阻止RNA聚合酶对基因进行转录，从而阻止它们表达细胞所需的蛋白。在包括神经系统疾病亨廷顿舞蹈病在内的其他疾病中，这些DNA重复序列能够导致过量的蛋白产生，而这种蛋白本身却是有毒性的。

在美国，弗里德希氏共济失调发病率仅为1/50000，但是它是致命性的和无法治疗的。弗里德希氏共济失调儿童患者的Frataxin蛋白编码基因中堆积着DNA重复序列。线粒体需要这种蛋白加工能量。当缺乏Frataxin蛋白时，使用最多能量的组织首先会遭受伤害：大脑、心脏和胰腺。早在5岁时，他们的运动就受到损伤，这是因为大脑没有它所需的能量，而且也堆积着DNA损伤。大多数患有弗里德希氏共济失调的年轻人也会出现严重的心脏问题，并且都是坐轮椅的，但是这种疾病是非常罕见的，因此很少有制药公司愿意投资开发靶向药物。

在一项新的研究中，美国威斯康星大学麦迪逊分校生物化学教授、基因组学教授Aseem Ansari和同事们开发出一种“分子假体（molecular prosthesis）”，即序列特异性合成转录延伸因子（sequence-specific synthetic transcription elongation factors， Syn-TEFs），并证实这种分子假体能够有助RNA聚合酶克服弗里德希氏共济失调中的DNA重复序列对这种酶的阻碍。这种分子假体的一个组分用于确定这些DNA重复序列所在的位置，另一个组分协助RNA聚合酶通过这些重复序列，从而正确地对基因进行转录，以及随后表达出功能性的蛋白。相关研究结果于2017年11月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin”。

这些研究人员开展了两项实验：（1）通过研究来自20多名弗里德希氏共济失调患者的细胞系，这种分子假体恢复Frataxin蛋白表达；（2）在接受大约含有310个GAA重复序列的人细胞移植的小鼠体内，这种分子假体让一种信号蛋白的表达恢复到接近正常水平。

Ansari说，理解蛋白Frataxin的在作用和DNA重复序列如何阻止它表达已在酵母细胞和果蝇中开展过研究。“在这些简单的有机体中，科学家们已精确地确定了这种重复序列发挥的作用，而且这些发现也适用于人细胞。若没有这种理解，我们就不能够设计出我们的分子假体，这就突出了在各个层面研究生物学的必要性。”

Ansari说，尽管治疗弗里德希氏共济失调的很多工作正在筛选数以百万计的药物，但是“我们正在对这种疾病有了更加深入的了解。一旦我们理解RNA聚合酶为何受到阻碍，我们就可合理地设计有助这种酶克服障碍继续进行转录的分子。”

威斯康星州校友研究基金会已经针对这项发现申请了两件专利。