靶向基因Brd4有望治疗脆性X染色体综合征

在作为智力障碍和自闭症的主要遗传形式的脆性X染色体综合征（Fragile X Syndrome）中，单个缺陷基因的影响通过一系列的化学通路加以传递，从而改变脑细胞之间的信号。它是一种复杂的疾病，但是在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现在动物模型中，抑制一种调节蛋白可改变导致这种疾病的多种症状出现的复杂化学信号。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上，论文标题为“Excess Translation of Epigenetic Regulators Contributes to Fragile X Syndrome and Is Alleviated by Brd4 Inhibition”。论文通信作者为C。 David Allis教授和Robert B。 Darnell教授。

这项研究着重关注一组控制基因表达的被称作染色质重塑剂（chromatin remodeler）的蛋白。染色质重塑剂的作用机制是将化学标记添加到DNA上，调节着基因表达。

论文第一作者、洛克菲勒大学博士后研究员Erica Korb说，“靶向染色质重塑剂的药物已在临床试验中用于治疗白血病等癌症。它是一种有吸引力的方法，这是因为单个抑制剂允许你靶向参与脆性X染色体综合征的整个基因网络。”这项新的研究提示着染色质重塑剂可能在脆性X染色体综合征中发挥着类似的关键作用。通过在动物模型中靶向染色质重塑剂，这些研究人员能够成功地减轻这种疾病的症状。

一段时间以来，人们已知脆性X染色体综合征是由单个被称作FMRP的基因发生缺陷导致的，但是FMRP如何精确地影响神经功能仍然是个谜。

早在2011年，Darnell就已鉴定出上百种与FMRP相关联的基因，它们中的多数编码参与神经功能的蛋白。特别地，这些蛋白对神经元之间形成的突触是必需的。在健康人中，FMRP结合到这些基因上，从而阻止它们表达蛋白。但是在脆性X染色体综合征患者中，这种缺陷形式的FMRP不再有效地抑制蛋白产生，这会增加细胞中这些突触蛋白的数量。

Darnell解释道，“这些结果是有意义的---这是一种神经疾病，我们观察到参与神经功能的蛋白受到了影响。”因此，科学家和临床医师已找出能够抑制这些突触蛋白的化合物，从而绕过对FMRP的需求。但是在临床试验中，这些化合物都取得了令人失望的结果。

针对此，这些研究人员重新回顾了之前的研究。他们发现染色质重塑剂成为与FMRP显著相关联的第二类信号。

这些研究人员随后产生了缺乏FMRP的细胞，并发现当它缺乏时，特定的染色质重塑剂在细胞中增加表达。这种增加接着导致突触蛋白在细胞中的数量上升。

这些研究人员利用一种药物抑制一种特定的被称作Brd4的染色质重塑剂。Korb说，“这些结果是激动人心的。在脆性X染色体综合征细胞模型和动物模型中，我们观察到这种抑制导致神经元突触数量恢复到正常，而且行为症状减少了。”

染色质重塑剂抑制剂可能不仅是脆性X染色体综合征而且也是其他的自闭症谱系障碍的一种潜在的疗法。Darnell和他的同事们之前的研究已证实染色质重塑剂也在其他的自闭症类型中受到影响。更广泛地说，这项研究有助人们了解细胞用来控制基因表达和人类行为的这种复杂的经常是冗余的基因网络。