前列腺癌生物标志物重磅级研究解读

前列腺癌是严重影响男性健康的一大隐患，其是美国男性第二致命的癌症类型，每年有超过26000名美国男性死于前列腺癌。近些年来，科学家们通过研究开发了多种有效诊断前列腺癌发病的新型技术以及新型疗法，就在近期举办的2017年美国临床肿瘤学会上，多个研究小组也发布了他们关于前列腺癌治疗方面的最新研究进展。

那么近年来科学家们在前列腺癌生物标志物的研究领域取得了哪些成果呢？本文中小编对相关研究进行了整理，分享给各位！

【1】BMC Cancer：利用特殊生物标志物或有望开发出前列腺癌的新型个体化疗法

DOI：10.1186/s12885-017-3134-7

据美国癌症协会数据显示，2016年在美国有超过18.1万的新发前列腺癌患者，前列腺特异抗原测试（PSA）是临床医生最早使用的用于检测患者是否患前列腺癌的方法，有时候较高的PSA水平或许是一些良性状况的标志，比如炎症；因此，目前研究人员目前正在开发一些可靠的检测手段来帮助泌尿科医生们对老年人群进行前列腺癌的检测；近日，来自密苏里大学的研究人员通过研究阐明了一种特殊的蛋白状态如何帮助临床医生们更好地对前列腺癌的进展进行鉴别，同时还能够帮助患者进行更加理性的决策制定，相关研究刊登于国际杂志BMC Cancer上。

研究者Senthil Kumar教授说道，我们的研究重点关注寻找特殊的遗传标记来帮助鉴别那些更易于恶化的前列腺癌患者以及能够成功利用药物治疗或反应较好的患者。文章中研究者发现，一种睾丸特异性Y样蛋白（TSPYL5）在正常患者和携带不同格里森分值（2-10分）肿瘤组织的患者机体中变化非常大，这些分值能够基于疾病的进展程度来对患者进行分类，这就能够帮助确定不同患者的治疗手段。

【2】Scientific Reports：乳癌、前列腺癌生物标志物家族再添新成员

doi：10.1038/srep12136

西奈研究人员近日确认了一个与乳腺癌和前列腺癌进程相关的新遗传生物标志物。这一发现可能方便更好地确定接受某些类型的化疗药物治疗患者的情况。本文的主要作者Michael Freeman博士，是美国希德斯-西奈医疗中心外科的研究主任，他表示：“了解和识别生物标志物是癌症的研究和治疗的重要一步，我们这项研究验证的评测方法将最终改善我们治疗癌症患者的能力。”这篇文章发表在Scientific Reports。

这个新发现的生物标志物diaphanous- related formin-3（DIAPH3）参与蛋白质的相互作用，使细胞保持刚性。研究发现，当这种生物标志物丢失或降低时，细胞出现“变形”，在组织间隙中挤压，引起疾病的进展。这种现象被称为“变形虫样表型”（amoeboidphenotype）。

研究人员利用这一点，来确定接受紫杉醇化疗的患者的治疗灵敏度。紫杉醇的工作原理是破坏癌细胞的蛋白质结构，广泛用于治疗转移性前列腺癌和乳腺癌。DIAPH3的损失，经常与转移性乳腺癌和前列腺癌相关，同时增加细胞对紫杉醇的敏感性。

【3】Oncogene：特殊生物标志物可向恶性前列腺癌发送信号促其侵袭

近日，来自密歇根大学的研究者在杂志Oncogene上刊登了他们的最新研究成果，研究者发现了一种新型的生物标志物，其或许对于诊断和治疗前列腺癌非常重要。机体中的生物标志物就类似于汽车的警报灯，当其发送信号的时候或许就需要进行修理，在我们机体中，生物标志物就可以提示我们机体发生了某些故障，或者是我们即将生病的征兆。

Renny Franceschi教授指出，我们非常感兴趣去寻找可以区分恶性疾病的非恶性疾病的生物标志物，而最近我们研究发现了一种可以实现这种目的的生物标志物；前列腺癌发展地非常缓慢，一般情况下在其扩散之前患者就已经死于自然原因了，而恶性的前列腺癌却发展的非常迅速。

如果生物标志物的确可以控制前列腺癌细胞的生长，那么其或许是之前研究者并未见过的一种新的信号，而且其可以为开发治疗前列腺癌的新型药物提供思路；而这种新型的生物标志物也可以帮助区分快速发展和缓慢发展中的肿瘤组织。文章中研究者在骨质细胞中发现了这种调剂性的机制，随后他们还发现这种机制在前列腺癌细胞中或许是可以进行操作的。

【4】Endocr Relat Cancer：精液中发现前列腺癌生物标志物

doi：10.1530/ERC-14-0234

近日， Adelaide大学的一项研究发现能改善前列腺癌诊断和治疗的标志物，即研究发现男性精液中包含疾病生物标志物。

相关研究发表Endocrine-Related Cancer上，研究结果表明，精液中存在的某些分子不仅表明一个人是否有前列腺癌，而且还能预示肿瘤的严重程度。

Adelaide大学研究员Luke Selth博士说：常用的PSA（前列腺特异性抗原）测试用于测试癌症本身并不理想。虽然PSA测试是非常敏感的，但它不是非常特异性的针对前列腺癌，Selth博士说：这将导致非恶性疾病的许多不必要的活检。更成问题是，PSA检测也导致生长缓慢，非致命性前列腺癌大量过度诊断和过度治疗。

因此，迫切需要生物标志物，可以在早期阶段准确地检测前列腺癌，并确定肿瘤侵略性，以改善病人护理。而这种生物标志物的鉴定正是研究的重点。

【5】Oncogene：恶性前列腺癌生物标志物的发现有助于指导临床治疗

doi：10.1038/onc.2013.464

英国科学家鉴定出能够区分恶性前列腺癌的特殊蛋白，未来可依据该蛋白表达情况确定针对不同病人治疗方法。相关报道发表在近期的Oncogene杂志上。

科学家发现相对健康组织，前列腺癌组织中有高水平的NAALADL2蛋白表达，该蛋白的高表达特性足以作为扩散到全身的恶性前列腺癌的标志。

科学家在两组病人中尝试用该蛋白做标记物诊断前列腺癌。更重要的是，该蛋白有可能确定恶性前列腺癌的病人，这些病人需要医生特别的重视，需要手术，化疗，放疗等多种疗法治疗。而低蛋白水平的前列腺癌患者更需要观察而不是治疗。

【6】PNAS：研究小组发现前列腺癌复发新的生物标志物

doi：10.1073/pnas.120352

在一项研究前列腺癌细胞的生长和演变成更具侵略性的肿瘤细胞过程中，约翰霍普金斯大学泌尿科医生发现，一个特定的蛋白质的减少与前列腺癌侵略性相关，该蛋白可作为一个生物标志物来预示癌症复发风险的增加。他们的研究结果发表在8月27日的PNAS杂志上。

该团队专注于一个称为SPARCL1的基因，SPARCL1基因似乎对胚胎前列腺发育中细胞的迁移过程以及癌症的发展过程中是非常重要的。通常情况下，良性和恶性前列腺癌的细胞表达高水平的SPARCL1，但当前列腺癌细胞发生迁移时，这一基因的表达水平会降低。团队认为SPARCL1表达的减少或下调与前列腺癌的侵略性相关。

约翰霍普金斯大学医学院泌尿外科，肿瘤学和病理学的主任Edward Schaeffer医学博士称我们的研究结果让医生不仅能得知哪些癌症患者在手术后会注定要复发，同时也揭示了潜在的新的治疗方法。

【7】Nat Commun：手术前利用液体活检标记物检测前列腺癌侵袭性

doi：10.1038/ncomms11906

近日，来自加拿大多伦多大学的研究人员利用非侵入性液体活检方法发现了前列腺癌生物标记物，能够在手术前帮助鉴定侵袭性前列腺癌。

该研究发表在国际学术期刊Nature Communication上，研究人员认为对于许多男性来说生长缓慢低风险的前列腺癌可能永远都不需要进行手术治疗，而目前全世界存在许多过度治疗问题，该研究将推动精确的非侵入性诊断工具的开发。

目前临床上主要使用穿刺活检帮助进行前列腺癌诊断，但是这种技术可能无法检测到隐藏肿瘤或者已经扩散的肿瘤。而液体活检是一种理想的诊断方法，有助于区分哪些病人适合进行强化治疗，而哪些病人不需要。

该研究耗时四年，收集了大约300名病人的尿液样本，其中包含了前列腺分泌物，这些病人都进行过直肠指检（DRE），DRE是确定是否需要进行进一步前列腺检查的标准临床检测方法。

【8】Cancer Res：预测术后复发的血清标志物也会促进前列腺癌转移

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-16-2529

最近，澳大利亚阿德莱德大学的研究人员在国际学术期刊Cancer Research上发表了一项最新研究进展，他们发现一种能够预测前列腺癌病人术后复发情况的microRNA除了作为一种生物标记物，还对前列腺癌的转移进展有促进作用。该研究对于了解前列腺癌的转移机制提供了新的信息。

之前曾有研究表明血清中microRNA-194的水平能够预测前列腺癌病人的术后复发，但是这种生物标志物对疾病是否存在功能性影响还没有得到研究。microRNA作为一类非编码RNA，能够在转录后水平对基因表达进行调控。

在这项研究中，研究人员发现miR-194能够促进前列腺癌转移。miR-194水平异常会刺激人类前列腺癌细胞系的迁移，侵袭和上皮间充质转化（EMT），稳定过表达miR-194还会增强肿瘤异种移植模型体内肿瘤的转移。与之相反，抑制miR-194活性可以抑制前列腺癌细胞系在体外和体内环境下的侵袭能力。前列腺组织中miR-194的水平还与疾病的侵袭性和不良结果存在相关性。

【9】血清肿瘤标志物PSA检测助力前列腺癌有效管理

PSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶，但其并非前列腺组织特异性。研究发现，在女性胎儿羊水、乳腺囊肿、乳汁和卵巢囊肿等部分体液中同样可检测到PSA，且女性血清中PSA处于非常低的浓度。PSA在血清中主要存在结合与非结合两种形式，血液中绝大多数PSA与多种内源性蛋白酶抑制剂相结合形成复合PSA，如与α1-抗糜蛋白酶（ACT）结合构成PSA-ACT，这是血清中复合PSA的主要构成形式，也是目前免疫学方法能检测到的主要成分。剩余少部分PSA在血清中处于游离状态，成为游离PSA（fPSA）。临床检测的总PSA（tPSA）事实仅是fPSA与PSA-ACT。

PSA标志物的实验室检测必须注意样本保存以保持PSA稳定性。欧洲肿瘤标志物组织（EGTM）明确提出了实验室检测中样本保存的推荐操作方法。用于肿瘤标志物检测的血液标本，应在采集后3小时内离心分离血清，并根据检测时间，选择正确保存条件。tPSA在2℃~8℃下可维持5天短时间稳定，在-20℃以下可保存6个月；而对于fPSA，拟放置24小时内检测的标本应保存在冷藏温度以防PSA降解，如标本分析需延迟超过24小时，需至少在-20℃下冷冻保存，而长期保存样本最好储存于-70℃以下。目前，临床正在研究tPSA与fPSA在血浆中的稳定性，初步结果显示它们可在2℃~8℃中稳定保存60小时。

【10】BJC：瑞典科学家发现预测前列腺癌转移新标记

doi：10.1038/bjc.2015.71

近日，瑞典科学家在国际期刊British journal of cancer发表了他们关于Par6磷酸化影响前列腺癌迁移的最新研究进展。

PAR复合物主要包括par6，par3和非典型蛋白酶C（aPKC）等组成部分，该复合物对于细胞极化具有重要作用，而细胞极化过程缺失会促进癌症的发展。有研究发现TGFβ诱导的par6 345位丝氨酸磷酸化对于乳腺癌细胞发生上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）具有重要作用。但关于TGFβ诱导的par6磷酸化对前列腺癌的影响仍没有研究。

研究人员制备了一支针对Par6 345位丝氨酸磷酸化的特异性抗体，并通过体外实验对其特异性进行了验证。然后研究人员在正常的人类前列腺细胞和前列腺癌细胞中分别检测了内源性Par6的345位丝氨酸磷酸化水平。随后利用共聚焦显微镜技术观察了TGFβ处理的PC-3U前列腺癌细胞中磷酸化Par6的亚细胞定位。同时研究人员还对TGFβ处理的P3-3U细胞进行了侵袭实验，并通过免疫组化的方法分析了癌变的前列腺组织中磷酸化Par6的表达情况。

【11】Cancer Res：雄性特有的前列腺癌诊断治疗新标记

doi：10.1158/0008-5472.CAN-15-0906

有研究表明雄性的Y染色体发生全部或部分缺失与肿瘤发生有关，但是位于Y染色体上的雄性特有基因是否能够发挥肿瘤抑制作用一直没有得到研究。

最近，来自美国安德森癌症中心的研究人员在国际学术期刊cancer research上发表了一项最新研究进展，他们发现一种雄性特有的表观遗传修饰酶在前列腺癌细胞侵袭性方面具有抑制作用。

该研究发现这种叫做JARID1D（也叫KDM5D或SMCY）的去甲基酶能够催化组蛋白H3K4发生去甲基化，抑制与细胞侵袭性有关的相关基因表达，进而在体外或体内抑制前列腺癌细胞的侵袭性。

三甲基化H3K4一般可作为基因激活的标记，而在这项研究中研究人员发现JARID1D能够对靶基因的三甲基化H3K4进行去甲基化，特异性抑制一些与侵袭能力相关的基因，包括MMP1，MMP2，MMP3，MMP7以及Slug。