拉米夫定耐药慢性乙肝患者的药物选择

拉米夫定抑制乙肝病毒（HBV）的疗效已经得到肯定，但长期应用会导致YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸）变异和停药后反跳。故拉米夫定应用所导致的耐药性是核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中突出的问题，急需探索对策。目前我国对拉米夫定耐药慢性乙肝患者的处理措施是哪些？国内外对此问题有何新的研究突破？寻医问药网特邀上海华山医院感染病科尹有宽教授谈一谈拉米夫定耐药慢性乙肝患者的药物选择。

专家说：拉米夫定耐药乙肝患者有可能出现黄疸，甚至肝衰竭。

——问：慢乙肝患者治疗过程中的耐药问题为什么如此受到关注？一旦发生耐药有哪些危害？

答：在核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎过程中，耐药是一个极为重要的问题。与未发生耐药的患者相比，耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的风险，还会加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本。自1998年拉米夫定在我国上市后，至今已有200余万慢性乙型肝炎患者接受过NAs治疗。目前国内现有的核苷（酸）类药物基本可以分为两类，高耐药基因屏障药物：恩替卡韦和替诺福韦酯（即将上市），低耐药基因屏障药物：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定，其中拉米夫定是耐药发生率最高的一个药物，治疗5年的耐药率高达70%。一旦由拉米夫定诱发的乙肝病毒基因变异耐药，会引起HBV DNA反弹，继而引起肝生化学反跳，转氨酶升高，甚至出现黄疸，部分患者出现肝衰竭。可诱导替比夫定耐药，影响替比夫定等抗病毒药物的使用。

——问：如何判断乙肝患者出现拉米夫定耐药反应，其主要表现有哪些？

答：耐药患者最早出现的临床表现通常是病毒学突破，表现为持续治疗中血清HBV DNA水平较治疗中最低点上升1lgIU/ml（即HBV DNA上升10¹IU/ml），并在间隔1个月以上的第2次检测证实，临床应考虑耐药可能。发生病毒学突破后，90%以上的患者可出现生化学的突破，也就是肝功能检测中的转氨酶指标升高。如不及时挽救治疗，可发生HBV DNA继续上升和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、肝衰竭，甚至死亡。并非所有的病毒学突破都是由耐药引起，患者依从性也是需要考虑的一个很重要的因素，据调查，40%的耐药患者与其依从性差有关。对于出现病毒学突破的患者，有条件的话通常会做耐药基因型检测，一旦检测到耐药相关基因位点则可确诊。

——问：当患者出现拉米夫定耐药现象后，继续使用拉米夫定是否安全？继续使用拉米夫定治疗意义有多大？

答：拉米夫定耐药患者的处理方案或治疗观念随着时代的变迁、药物的发展而不断演变，早期患者出现拉米夫定耐药后采取停药的处理办法，结果部分患者出现严重的停药后HBV DNA和转氨酶反跳，可能的原因在于一旦停药后，耐药病毒株相对复制活性有所减弱，野生病毒株大量复制从而引起停药后反跳，转氨酶继续升高，甚至出现肝炎发作、肝功能失代偿，所以直接停用抗病毒药物存在较大的风险。拉米夫定对发生拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者虽然仍有部分疗效，但继续单药使用拉米夫定治疗，无法很好的控制乙肝病毒的复制，从而导致病情加重。

专家说：拉米夫定联合阿德福韦治疗，抑制病毒快、耐药发生较少。

——问：目前许多研究显示阿德福韦酯可代替拉米夫定进行抗病毒治疗，它的临床疗效怎么样？

答：阿德福韦酯刚上市时，对拉米夫定治疗失败者，一度采用直接换用阿德福韦酯治疗，临床疗效不满意，之后一段时间采取了拉米夫定联合阿德福韦酯治疗3个月后，再以阿德福韦酯单药治疗，部分患者有效，但许多患者治疗失败，经过研究发现阿德福韦酯单药序贯治疗，发生了多重耐药的问题，临床HBVDNA反弹，ALT反跳，许多病人不得不重新住院治疗，甚至发生肝衰竭，有的患者发生了死亡的惨痛教训。低基因屏障抗病毒药物的单药序贯治疗，存在交叉耐药位点，导致了对核苷（酸）类似物的多药耐药。rtA181V/T可见于40%阿德福韦酯治疗失败者，5%拉米夫定失败者。rtA181V/T变异导致抗病毒治疗敏感性降低，再治疗失败率上升，拉米夫定敏感性下降近10倍，阿德福韦酯敏感性下降1—8倍，替比夫定敏感性下降3-5倍，替诺福韦敏感性下降2—3倍，仅恩替卡韦敏感性没有受到影响， rtA181V/T已经成为L型核苷类药物（拉米夫定和替比夫定）和阿德福韦酯耐药的共同通路，因而不建议拉米夫定序贯阿德福韦酯治疗。

——问：对于拉米夫定耐药患者的处理措施具体有哪几方面？

答：目前国内外慢乙肝治疗指南对于耐药患者的处理意见基本一致，2010年我国《慢性乙型肝炎防治指南》中提到对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯或替诺福韦酯（即将上市）联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床疗效较好。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用聚乙二醇干扰素或普通干扰素联合治疗。

——问：拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者可否继续服用拉米夫定并联合阿德福韦酯进行治疗？

答：在我国目前的现实情况下，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定联合阿德福韦酯的治疗方案还是现实可行的。国内的一项头对头随机对照试验，经拉米夫定治疗后出现YMDD变异的慢性乙肝患者，分为阿德福韦酯单药治疗、阿德福韦酯联合拉米夫定12周后单用阿德福韦酯治疗、阿德福韦酯联合拉米夫定治疗和恩替卡韦1mg/d治疗，结果显示，治疗144周时，阿德福韦酯联合拉米夫定联合治疗组HBV DNA阴转率显著高于其他治疗组。在拉米夫定联合阿德福韦酯治疗的过程中有两点需要注意，a、拉米夫定与阿德福韦酯之间还是存在交叉耐药位点rtA181V/T，因此虽然挽救治疗可较好地抑制耐药株的复制。但也有增加多药耐药的风险。b、阿德福韦酯的长期使用过程中需要注意肾脏安全性和骨代谢问题，临床上已发现多例严重的近端肾小管功能异常引起的范科尼综合征，因此治疗过程中需要密切监测肾脏相关指标。

专家说：拉米夫定联合恩替卡韦联合治疗可能后续耐药风险更高。

——问：阿德福韦联合拉米夫定与恩替卡韦治疗耐药性慢性乙肝疗效比较哪种效果更好？

答：对于拉米夫定耐药患者，我国《慢性乙型肝炎防治指南》建议加用阿德福韦酯联合治疗，2012年亚太指南和2013年我国耐药专家共识将换用恩替卡韦1.0mg/d也作为可以考虑的治疗方案之一，但不作为优先选择方案。临床研究显示一旦出现拉米夫定耐药后，换用恩替卡韦治疗相比较于联合阿德福韦酯的治疗方案，后续耐药风险更高。对于拉米夫定经治但未出现YMDD耐药变异的患者而言，日本的多个研究以及欧洲的VIRGIL研究都显示早期换用恩替卡韦效果良好。

——问：目前国内外对拉米夫定耐药现象研究有哪些新的突破？

答：一目前国际上对于耐药通路、交叉耐药位点的研究越来越深入透彻，不同核苷（酸）类药物可能有相同的耐药模式（通路），相互之间存在交叉耐药。目前国内符合要求通过审批上市的传统意义上没有交叉耐药位点的抗病毒药物也就是阿德福韦酯，国外已上市的替诺福韦对于拉米夫定耐药的病人也具有良好的疗效。二、近年的研究显示耐药与疾病进展密切相关，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的风险。拉米夫定早期的研究显示拉米夫定耐药患者的疾病进展比例显著高于未发生耐药的患者。日本一项新近的研究发现，C基因型慢乙肝患者rtM204I突变比rtM204V突变更能成为HCC的独立危险因素。三、耐药管理的理念在不断演变，从早期关注耐药处理到现在越来越重视预防耐药。预防耐药的理念包括：a、对于既往未接受过核苷（酸）类药物治疗的初治患者，国内外指南均推荐优先选择强效、低耐药的核苷（酸）类药物；b、避免低耐药基因屏障药物的单药序贯治疗； c、严格掌握抗病毒治疗适应证，避免不必要的治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者<30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用核苷（酸）类药物治疗；d、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗；f、优化治疗：按照核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，定期检查HBV DNA和肝功能，如24周HBV DNA仍≥103拷贝/ml，即加用阿德福韦酯联合治疗，达到优化治疗的目的。拉米夫定24周应答不佳加用阿德福韦酯治疗至48周82.9%患者可获HBV DNA阴转。

专家提示：在核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎过程中，耐药是一个极为重要的问题。对于拉米夫定耐药患者，我国《慢性乙型肝炎防治指南》建议加用阿德福韦酯联合治疗。