翰森制药二代替诺福韦即将获批 乙肝患者迎来首个国产口服创新药

据国家药监局药品审评中心官网显示，翰森制药研发的用于治疗慢性乙型肝炎的1类新药“艾米替诺福韦片”已进入“待审评”状态，预计将于近日获批，有望成为我国首个获批的国产原研新型二代替诺福韦。

众所周知的是，我国是全球“乙肝大国”，数据统计显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者约2000万～3000万例。近十年来，每年新增患者数量在100万左右，占甲乙类传染疾病的三分之一。目前，乙肝依然是我国发病率最高的传染病，构成了严重的公共卫生问题。

此前在第69届世界卫生大会上发布了首个针对病毒性肝炎的全球策略，即2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁，其核心目标是基于2015年的基线数据，2030年乙肝新发感染率减少90%，乙肝相关病死率减少65%。而据世界卫生组织估计，若保持现有的干预措施，到2030年我国仍将有6000万乙肝感染者和68万乙肝相关死亡病例，这距离世界卫生组织2030目标有相当大的差距。

而乙肝防控困难重重，很大程度上也因为国内目前的治疗手段依然有待改善。

乙肝是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的慢性进展性疾病，如果没有得到及时有效的抗病毒治疗，疾病最终将进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌（HCC）而导致死亡。由于慢性HBV感染的发病机制较为复杂，目前尚未得到完全阐明。全球范围内针对乙肝的主要药物治疗手段以核苷（酸）类药物和干扰素疗法为主。治疗目标主要是达到病毒学应答和生物化学应答。进行长期有效的抗病毒治疗，清除或抑制HBV病毒。

虽然依据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐，乙肝治疗用药首选强效低耐药核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素。前者主要包括丙酚替诺福韦、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯三种药物，明确不建议使用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定的临床使用。

但是，由于干扰素类药物疗效与费用性价比不高，外加需要长期注射，存在患者依从性的等问题，目前全球乙肝药物市场上干扰素类药物占比在不断下降，核苷（酸）类似物占据了主导市场，同时也是各家药企研发的主流方向。大量研究数据显示，采用核苷（酸）类似物治疗可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和肝细胞癌的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。

但是在国内，受价格等因素制约，核苷（酸）类似物药物治疗乙肝的渗透率依然有待提升。由于乙肝是一种慢性疾病，尚无法实现临床治愈，在与乙肝的长期斗争中，核苷（酸）类似物一方面会出现耐药性，另外部分核苷类药物对骨骼和肾脏造成损伤。因此，降低用药剂量，提升安全性也成为药物研发重中之重。低量、强效、耐药、安全的核苷类药物成为亟需被满足的临床需求。

目前，二代替诺福韦由于可降低用药剂量，提升安全性而成为众多药企布局的重点，而在众多在研品种中，翰森制药的艾米替诺福韦片也即将拔得头筹，成为首个获批上市的中国原创二代替诺福韦新药。

以艾米替诺福韦片为例，该药是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶。作为替诺福韦（TFV）的前药，通过优化结构，艾米替诺福韦比替诺福韦二吡呋酯拥有更高血浆稳定性，TFV暴露量低，安全性更高。

研究数据显示，和一代替诺福韦——富马酸替诺福韦酯（TDF）300mg相比， 艾米替诺福韦只需要少于1/10的剂量便可获得相似的抗病毒效用，药物对骨密度及肾脏影响较小。临床前研究结果显示了艾米替诺福韦的强效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制效应。早期临床研究结果也证实该药在健康志愿者和慢性乙型肝炎（CHB）患者中的良好耐受性和安全性，PK特征和疗效符合预期。

在2021亚太肝病学会年会上，南方医科大学南方医院与翰森制药联合发表了艾米替诺福韦在中国CHB患者中进行的大型Ⅲ期临床研究48周结果，该研究是一项随机、双盲、非劣效性临床试验，在中国49家研究中心开展，共入组1005例受试者。受试者以2：1的比例随机分配至试验组（艾米替诺福韦 25 mg）或对照组（TDF 300 mg）。

48周结果显示，在HBeAg阴性人群中，试验组HBV DNA<20 IU/mL的受试者比例为90.2%（PPS分析集）；在HBeAg阳性人群中， 试验组HBV DNA<20 IU/mL的受试者比例为52.8%（PPS分析集），均非劣于对照组，达到了主要疗效终点。艾米替诺福韦组髋部和腰椎BMD自基线的百分比变化均显著小于对照组（p<0.001）；血清肌酐平均升高幅度也显著低于对照组（p<0.05），提示艾米替诺福韦安全性明显优于对照组。

此外，在HBeAg阳性和阴性人群中，试验组相较于对照组均显示出更高的ALT复常率（AASLD定义正常范围），并且在HBeAg阳性人群中，试验组相较于对照组还显示出更显著的肝纤维化指标（FIB-4指数）改善。

在目前国内乙肝急需更优效、安全的治疗药物情况下，艾米替诺福韦在保障了良好的抗乙肝病毒疗效的同时，显现了更优越的安全性，有望成为成人慢性乙型肝炎患者长期用药的优良选择。